近期，美高梅官网李辉教授课题组在环境科学领域国际顶级期刊《Environmental Science & Technology》（影响因子：7.864）发表题为“Tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate Reduces the Lifespan via Activation of an Unconventional Insulin/Insulin-Like Growth Factor-1 Signaling Pathway”的研究论文，李辉教授为通讯作者，博士研究生王晨为第一作者。
作为多溴联苯醚的重要替代品，氯代有机磷酸酯在全球多种环境介质中频繁检出，对生态系统和人体健康构成严重威胁，目前，氯代有机磷酸酯因具有致癌致畸性、神经毒性、发育毒性、生殖毒性及内分泌干扰等毒性效应受到广泛关注。为保护生态环境和人类健康，亟需深入研究环境氯代有机磷酸酯污染对生物体的毒性效应及作用机制。在此背景下，李辉教授课题组针对典型氯代有机磷酸酯磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯（TDCPP）引起的生态危害和健康风险问题，选取秀丽隐杆线虫为寿命研究模型，凝练TDCPP诱导的毒性效应及作用分子机制的科学问题，系统研究TDCPP对生物体寿命影响及作用机制：采用多学科交叉方法分析生理、生化特征变化和基因、蛋白差异表达；综合运用转录组学、生物信息学、转基因品系和突变体验证等技术，识别TDCPP降低寿命显著相关的靶标基因、蛋白及生物标志物，探究TDCPP降低寿命的关键信号通路；并结合人类体外细胞实验、同源建模及分子对接分析等，探究TDCPP对包括人类、斑马鱼和线虫在内的不同物种关键同源蛋白及信号通路的影响机制，揭示氯化有机磷酸暴露的潜在健康危害。
该工作研究结果表明，TDCPP通过触发非常规胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号通路（Insulin/Insulin-like Growth Factor-1 Signaling pathway）降低寿命：该途径并非像以往报道那样通过破坏胰岛素样生长因子1受体DAF-2/IGF1R，而是直接通过抑制下游肿瘤抑制因子DAF-18/PTEN，这种抑制降低了第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的去磷酸化水平，激活了下游丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt/PKB，并进一步诱导寿命中心因子DAF-16/FoxO蛋白磷酸化，抑制DAF-16/FoxO并促进了DAF-16/FoxO在细胞质中的保留，从而损害线虫运动行为，降低寿命；随后，该通路在人体正常肝细胞L02中得到验证，表明该信号通路在人体具有高度同源性；此外，利用同源建模技术分别构建人类、斑马鱼、线虫IGF1R和PTEN蛋白三维结构，进行TDCPP与多物种IGF1R和PTEN蛋白分子对接，通过对具体对接位点的分析再次证明肿瘤抑制因子PTEN在TDCPP降低寿命过程中的关键作用。该结果有助于更深层次了解氯代有机磷酸酯的毒性效应和作用机理，为构建环境氯代有机磷酸酯污染的生态毒理和健康风险预警及防控措施提供科学依据。
该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市优秀学科带头人计划、上海市“科技创新行动计划”社会发展领域重点项目、上海市曙光学者计划等的资助和支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.est.0c03630
